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8種ROS活性氧響應納米給藥系統材料介紹(TK/PPS)

更新時間:2021-05-18點擊次數:21615

8種(zhong)ROS活性氧響應納(na)米(mi)給藥系統材料介(jie)紹(TK/PPS

根(gen)據腫瘤微(wei)環境的(de)特點我們在納米載藥方面(mian)設計出一(yi)些列智能(neng)響應型(xing)納米載體產品,腫瘤組織的(de)PH較低(di)我們設計PH響應(ying)型納米(mi)載體(ti)、腫瘤組織(zhi)中有大量的氧化(hua)還(huan)原物質如:谷胱甘肽和(he)ROS,我們(men)設計出帶二硫鍵(jian)或酮縮硫醇或PPS的納米藥物(wu)載體,PNIPAM溫敏型聚(ju)合物(wu)膠束(shu)材料,杭州新喬生物(wu)科技有限公(gong)司在這(zhe)一方面(mian)的產(chan)品線非(fei)常豐(feng)富,并且可(ke)以接受各種復雜路線定(ding)(ding)制(zhi)(zhi)合成或制(zhi)(zhi)劑定(ding)(ding)制(zhi)(zhi)服(fu)務(wu)。

這篇(pian)文章(zhang)我重點將介紹ROS活(huo)性(xing)氧(yang)對應的介紹和產品:

在過去(qu)10 年(nian)里,刺激(ji)響應(ying)性載體取得了(le)巨大的成功。在特定環境控制藥物的釋(shi)放中刺(ci)激響應性(xing)(xing)載(zai)體分為內源(yuan)性(xing)(xing)刺(ci)激響應性(xing)(xing)載(zai)體和外源(yuan)性(xing)(xing)刺(ci)激響應性(xing)(xing)載(zai)體[1]。內源性刺激主(zhu)要是pH[2]和氧化還原物(wu)質 (還(huan)原性谷胱(guang)甘肽、ROS外源性刺激主要是光、超聲、磁(ci)場和熱。

ROS 主要(yao)包括過氧化(hua)氫 (H2O2)、單線態氧(yang)(1O2)、羥基(ji)自由基(ji) (OH)和超(chao)氧化物在許(xu)多生理過程中如細胞信號和先天免(mian)疫(yi)起著關鍵(jian)性作用。然而(er), ROS 的過(guo)度(du)表達會(hui)破(po)壞生物大分子引起疾病(bing)[9]。在很(hen)多疾病中(zhong)都(dou)發現ROS 過度表(biao)達、水(shui)平升高(gao)的(de)現象(xiang)。例如(ru)腫瘤組織(zhi)的(de)ROS 水平明顯(xian)比(bi)正常組織高正常組織的H2O2 濃度嚴(yan)格(ge)控制在20nmol·L−1 左右而腫瘤組織由于過量H2O2 的產生和(he)累積, H2O2 濃度達50100 μmol·L−1 ROS 水(shui)平(ping)在腫瘤細胞的增殖和轉移期(qi)間也會出(chu)現升高(gao),此(ci)外,ROS 水平升高還出現在炎(yan)癥(zheng)、心腦血管疾病 (動脈粥樣硬化和高血(xue)壓)、糖尿(niao)病(bing)及神經退行(xing)性(xing)疾病(bing) (阿(a)爾茨海(hai)默病)

利(li)用病變(bian)組織(zhi)高水平 ROS 的環境(jing)研究者探索出許多(duo)ROS 響應性藥物(wu)載體(ti)。ROS 響應性(xing)藥物載體包括(kuo)含(han)硫多聚物ROS 響應載(zai)體、含硒多聚物ROS響應載體、含碲多聚(ju)物(wu)ROS 響應載體(ti)和含不飽和脂質ROS響應載(zai)體等。

 

1:【含硫多聚物ROS 響應(ying)載體(ti)

硫是非金屬元素(su),具有還原性(xing)能被氧化。含硫多聚物也具有還原(yuan)性,能在ROS 的環境下被氧化如(ru)硫醚被H2O2 氧(yang)化為(wei)亞砜(feng)后疏水性(xing)物質轉變為親水性(xing)物質水溶性(xing)顯(xian)著性(xing)增(zeng)強實現藥物在(zai)H2O2 環境的(de)響應性釋放(fang)酮縮硫(liu)醇 (thioketal) 在(zai)ROS 環境(jing)下化學鍵斷(duan)裂生成酮和硫醇實現藥物釋放.

聚丙烯硫醚[poly(propylenesulfide), PPS]是具有硫醚結構的疏(shu)水性多聚(ju)物(wu)。PEG-PPS-PEG PPS PEG 的(de)三嵌段聚合物(wu)利(li)用PEG-PPS-PEG制(zhi)備(bei)的(de)囊(nang)泡在0.03% H2O2 中(zhong)被緩慢氧化(hua)10 天后未能*氧(yang)化而在10% H2O2 10 h 即被*氧化。說(shuo)明H2O2 濃(nong)度越(yue)高(gao), PEG-PPS-PEG被氧化速(su)率(lv)越(yue)快。PEG-575EDT-PEG是(shi)具(ju)有硫(liu)醚結(jie)構的三(san)嵌段共聚物,將其用于制(zhi)備(bei)尼羅紅納米粒通過其熒光強度可以(yi)知道納米粒的(de)ROS 響應情況(kuang)在無H2O2 的條件下納米粒(li)的熒光(guang)強度(du)不變說(shuo)明尼(ni)羅紅納米粒在無(wu)H2O2 的環境下無ROS 響應(ying)50mmol·L−1 H2O2 6 h 納米粒的熒光強度(du)約(yue)下降80%;200 mmol·L−1 H2O2 中其(qi)熒光強度下降(jiang)大于90%。因此, PEG-575EDT-PEG 制備的納米粒具有ROS 響(xiang)應特征。

可(ke)能涉及的產品:

PPS-海藻酸鈉(na)

PPS-PEG-NHS

PPS-PEG-MAL

PPS-PEG-COOH

PPS-PEG-NH2

PPS-PEG-FITC

PPS-PEG-FA

一氧化氮修飾(shi)四氧化三鐵磁性納米顆粒

一氧化氮修飾介孔二氧化硅納米顆粒

一氧化(hua)氮修飾納米金球和納米金棒(bang)

PEG-PPS-PEG 聚乙二(er)醇-聚苯硫醚

PEG-b-PPS-b-PEI

聚乙二(er)醇(chun)-聚苯硫醚-聚乙烯(xi)亞胺

ROS活(huo)性氧(yang)(yang)敏感四氧(yang)(yang)化三鐵磁性納米顆粒

ROS活(huo)性氧敏感(gan)納米金棒(bang)定制

ROS活性氧(yang)敏感(gan)納介孔二氧(yang)化(hua)硅產品

Dextran-PEG 葡聚(ju)糖-聚(ju)乙二醇

PEG-PPS-PI

PEG-PPS-NH2

Tf-PEG-PPS 轉鐵(tie)蛋白-聚乙二醇-聚苯硫醚

PPS修飾磁性(xing)納(na)米顆粒

聚(ju)苯硫醚修飾四氧化三鐵磁性納(na)米顆粒

Tf-PEG-PEI轉(zhuan)鐵蛋白-聚乙(yi)二醇-聚乙烯亞胺

Poly(PS-b-DMA)

PPS-b-PDMA

PPS-b-PDMA-b-PNIPAAM

PPS-PBO

PPS-PPO

PPS微球定(ding)制

PPS-PEOz

PPS-PAA

PPS-PMMA

PCL-b-PDMA-b-PNIPAAM

PLGA-b-PDMA-b-PNIPAAM

PPS-PCL聚苯硫醚-聚已內酯

PPS-PLL 聚苯硫(liu)醚-聚(ju)賴氨酸

PPS-PGA聚苯硫(liu)醚(mi)-聚(ju)谷氨(an)酸

PPS-Dextran 聚苯硫(liu)醚-葡聚糖

PPS-chitosan聚(ju)苯硫醚(mi)-殼聚(ju)糖

PPS-Hyaluronate 聚苯硫醚-透明質(zhi)酸

PLL-peptide 聚賴(lai)氨(an)酸多(duo)肽

酮縮(suo)硫醇是 ROS 響(xiang)應(ying)基團酮縮硫醇(chun)多聚(ju)物在炎(yan)癥和腫(zhong)瘤中應用(yong)較(jiao)多。炎(yan)癥和腫(zhong)瘤具有高水平的ROS, 能夠使(shi)酮縮硫醇化學鍵斷(duan)裂實(shi)現藥(yao)物釋放。例如聚(ju)對苯(ben)丙酮乙烯酮縮硫醇[ p o l y- ( 1 , 4-phenyleneacetone dimethylene thioketal), PPADT]是具有(you)ROS 響(xiang)應的酮縮硫醇(chun)基團(tuan)的共聚(ju)物PPADT在酸、堿和酶環(huan)境中穩定因此PPADT 給藥系統(tong)在胃腸道穩(wen)定(ding)口服給(gei)藥后可以防止藥物在(zai)非炎(yan)癥(zheng)組織釋放(fang)。包載(zai)細胞內染(ran)料的PPADT 納(na)米粒在巨噬細胞炎癥環(huan)境下細胞內染料快速釋放。PPADT納米粒還可以包載siRNA, 口服給藥后可(ke)實(shi)現siRNA在腸道炎(yan)癥組織局部快(kuai)速釋放(fang)。其次聚氨基酮縮(suo)硫醇(chun)多聚物 [poly(amino thioketal),PATK] 是一(yi)種、安全的細胞內ROS響應基因(yin)載體(ti)。在體(ti)外實驗中,PATK 100 和(he)200 mmol·L−1 H2O2 溶(rong)液中降(jiang)解的半衰(shuai)期(qi)分(fen)別為(wei)20 11 h, PATK 100 mmol·L−1 H2O260 h 約降解80%, 而在200 mmol·L−1H2O2 50 h降解達到(dao)90%。包(bao)載DNA PATK 復(fu)合物在(zai)前列腺(xian)腫瘤細胞高水平ROS 環境(jing)中快(kuai)速(su)釋放DNA, 實現基因的高轉染。

可能涉及的(de)產品有:

mPEG-TKMPEG-thioketal甲氧基聚乙二醇-酮(tong)縮硫醇

mPEG-TK-藥物前(qian)體(ti),MPEG-thioketal-藥(yao)物前體,甲氧基(ji)聚乙二醇-酮(tong)縮硫醇-藥物前(qian)體(ti)

mPEG-TK-PCL mPEG-thioketal-PCL甲氧基(ji)聚乙二醇-酮縮(suo)硫醇-聚(ju)已(yi)內酯

mPEG-TK-PLA mPEG-thioketal-PLA甲氧(yang)基聚乙(yi)二(er)醇-酮縮硫醇-聚乳酸

mPEG-TK-PLGAmPEG-thioketal-PLGA

PCL-TK-PEG-NH2

PCL-TK-PEG-MAL

PCL-TK-PEG-NHS

PCL-TK-PEG-COOH

 PLA-TK-PEG-NH2

PLA-TK-PEG-MAL

PLA-TK-PEG-NHS

PLA-TK-PEG-SH

 PLGA-TK-PEG-COOH

PLGA-TK-PEG-MAL

PLGA-TK-PEG-NHS

PLGA-TK-PEG-SH

PLGA-TK-PEG-NH2

PEG-TK-PEI

PEG-TK-PLL

PEG-TK-PAE

 

2:【含硒多聚物ROS響(xiang)應(ying)載(zai)體】

硒與(yu)硫是同族元素,具(ju)有(you)與硫(liu)相似的性質也具有還(huan)原性。疏(shu)水性的(de)單硒(xi)基(ji)團在ROS 環境(jing)轉變為親水(shui)性的硒砜從而實現藥(yao)物釋放雙硒(xi)基團(tuan)在ROS 環境(jing)下雙硒(xi)鍵斷裂(lie)被氧化為硒酸藥物釋放。

 

PEG-PUSe-PEG是含(han)單硒三(san)嵌(qian)段多(duo)聚物,在水(shui)溶液(ye)中能(neng)自組裝成膠束,PEG-PUSe-PEG 膠(jiao)束具有很好的(de)ROS 響應性(xing)質在微弱的ROS 環境 (0.1%H2O2) 被(bei)氧(yang)化。與含(han)硫三嵌段共聚(ju)物相比, PEG-PUSe-PEG對(dui)ROS 響應更(geng)靈敏。在藥(yao)物(wu)釋放實驗(yan)中, PEG-PUSe-PEG 多聚物(wu)膠束在0.1% H2O2 10 h 后多(duo)柔比星(doxorubicin,DOX)的釋放率(lv)達到70%

側鏈(lian)含硒兩親(qin)性嵌段共(gong)聚(ju)物(side-chain seleniumcontaining amphiphilic poly(ethylene oxide-acrylic acid) blockcopolymers, PEO-PAA-Se) 0.1% H2O2微弱ROS 環境下能(neng)轉變成親水的硒(xi)砜載尼羅紅的(de)PEO-PAA-Se 聚合(he)物膠束在0.1% H2O2 下快速釋(shi)放出尼羅紅。

含硒(xi)的(de)超支化聚合(he)物載體能實(shi)現(xian)藥(yao)物在(zai)腫瘤(liu)細(xi)胞內的(de)響應性釋(shi)放。在(zai)腫瘤(liu)細(xi)胞高水平(ping)ROS 環境下(xia),含硒的超支化聚(ju)合物納米載(zai)體裂(lie)解觸發藥物在腫(zhong)瘤細胞(bao)內快速釋(shi)放。如含硒的超支化聚合物膠束在0.1mmol·L−1 H2O2 中快速裂解(jie)。載DOX 的(de)含硒超支化(hua)聚合(he)物膠束能夠實現DOX 在(zai)HeLa 細胞中響(xiang)應釋放。

含雙硒鍵多聚物(wu)易(yi)被 ROS 氧化(hua)為硒酸雙硒鍵斷(duan)裂藥(yao)物釋放。PEG-PUSeSe-PEG是含(han)雙(shuang)硒鍵的兩親性三嵌(qian)段多聚物在(zai)水溶(rong)液中(zhong)能自組(zu)裝成膠束0.01% H2O2 環境PEG-PUSeSe-PEG 能被氧化為硒酸藥(yao)物實現響應性(xing)釋放。

3【含碲多聚物ROS響應載體】

碲(di)是氧族元素后一個非金屬(shu)元素具有強還(huan)原(yuan)(yuan)性。元素碲的還(huan)原(yuan)(yuan)性強于元素硒的還(huan)原(yuan)(yuan)性元素硒的(de)還原(yuan)性強(qiang)于元素硫的(de)還原(yuan)性。采用循環(huan)伏安(an)法證明含(han)碲化合物(wu)的(de)被氧化活性強(qiang)于含(han)硒化合物(wu)含硒(xi)化合(he)物(wu)的被(bei)氧化活性強于含硫(liu)化合(he)物(wu)。含碲多(duo)(duo)聚物(wu)電(dian)(dian)負(fu)性比含硒(xi)多(duo)(duo)聚物(wu)的電(dian)(dian)負(fu)性低所以含碲多聚物對ROS 有更高的(de)靈敏性,而且(qie)含碲多聚(ju)物具有比(bi)含硒多聚(ju)物更低的(de)細胞(bao)毒性,因此含碲多聚(ju)物是優勢的ROS 響應載體。含碲多聚物在(zai)H2O2 環境下被氧化從而實現藥(yao)物釋放。

 

用超(chao)支化含碲多聚物(tellurium-containing hyperbranchedpolymers, HBPTe1900) 制備的ROS 響應膠束在ROS 響應實驗中加入100μmol·L−1 H2O2 的膠束溶液24 h 后粒徑增大至原來的5未加(jia)入H2O2的膠(jiao)束(shu)溶液粒徑維持不變說(shuo)明HBPTe1900 100 μmol·L−1 H2O2 具有ROS 響應(ying)。文獻報道(dao)炎(yan)癥組織的(de)H2O2濃(nong)度在50100 μmol·L−1,因此, HBPTe1900 是有潛力的ROS 響應載(zai)體。

 

(poly(ethyleneglycol)-polyurethane-Te-polyurethane-poly(ethyleneglycol),PEG-PUTe-PEG)制備的ROS響(xiang)應膠束[26]100 μmol·L−1 H2O2中急速(su)膨脹(zhang)動(dong)態光散射方法(fa)測定氧化前(qian)膠(jiao)束粒徑35 nm 左右, H2O2 氧化后(hou)粒徑達(da)200 nm

4:【草酸酯多聚物(wu)ROS響應載(zai)體】

草(cao)酸酯多聚物(wu)具有對ROS 響應的性質草酸酯被H2O2 氧化為醇和CO2, 化學鍵斷裂藥物釋放。

將(jiang)草酸酯多聚物 A(oxalate ester-containing polymersA, OEPA) 制備成載熒光染料納米粒,在(zai)活體成像實驗中將(jiang)110μmol·L−1 H2O2 的載熒光染料納米粒注射到小鼠(shu)體內(nei)測試小鼠活體成像熒光, 10μmol·L−1 H2O2 載熒(ying)(ying)光(guang)(guang)染料納米粒釋放(fang)出熒(ying)(ying)光(guang)(guang)染料使得活體(ti)成(cheng)像熒光清晰。在脂多(duo)糖炎癥(zheng)模型(xing)實驗中給小(xiao)鼠注射(she)脂多糖引起(qi)小(xiao)鼠炎癥再注射載熒光染料納米粒小鼠的(de)活體成(cheng)像熒光(guang)清晰。因(yin)此OEPA 載(zai)熒光(guang)染料(liao)納米(mi)粒可用于活(huo)體成像。此外,OEPA制備(bei)的載熒光染料(liao)納米(mi)粒可檢測H2O2 的低濃(nong)度為250 nmol·L−1

將(jiang)草酸(suan)酯多聚物 B(oxalate ester-containing polymersB, OEPB) 制備(bei)成載入熒光染料膠(jiao)束,可(ke)用(yong)于(yu)細胞(bao)H2O2 成(cheng)像可以檢測到(dao)細胞50 nmol·L−1H2O2。相比(bi)于(yu)可檢測250 nmol·L−1 H2O2 OEPA制備(bei)的包裹(guo)熒光染料的納(na)米粒, OEPB載熒光染料膠束(shu)具有更低的H2O2響應濃度(du)。

5:【苯硼酸酯多(duo)聚物ROS響應載體】

苯硼酸及其衍生物(wu)是構建有機化合物(wu)、功能(neng)聚(ju)合物(wu)的基團苯硼(peng)酸和苯硼(peng)酸酯被H2O2 氧化為苯(ben)酚和硼(peng)酸(suan)化學鍵斷裂,從而藥物釋(shi)放。

利用苯硼酸酯和葡聚糖合成氧化敏感的葡聚糖(oxidation-sensitive dextran, Oxi-DEX), 將(jiang)其制備成微(wei)粒, Oxi-DEX 微(wei)粒在1 mmol·L−1 H2O2 環境(jing)中(zhong)100min 約降解80%。載白蛋白 (ovalbumin, OVA) Oxi-DEX 微粒能加(jia)強MHC Ⅰ型的出現(xian)和CD8+ T 細胞(bao)的活(huo)性且載(zai)OVA Oxi-DEX 微粒引起的MHC Ⅰ型的出現數(shu)量是非(fei)ROS 響應微粒引起的27 倍。在(zai)腫瘤(liu)治療中通過加強MHC Ⅰ型的出現和CD8+ T 細(xi)胞的(de)活性可以(yi)加強(qiang)蛋(dan)白疫苗的(de)功效。

利(li)用苯硼酸酯和β-環糊精(jing) (β-cyclodextrin, β-CD)合(he)成氧化敏感(gan)的oxidativelyresponsive β-CD (Ox-bCD),包載化(hua)療(liao)藥物多烯紫杉(shan)醇(chun)的Ox-bCD 納(na)米粒(li)在體外體內都能(neng)實現藥物釋放1.0 mmol·L−1 H2O2 中(zhong)約4 h藥物*釋放在(zai)無H2O2 環境只釋放約20%RAW264.7 細胞(bao)在Ox-bCD 納米粒質量濃度為1 mg·mL−1時存活率(lv)為70%, 當采(cai)用脂(zhi)多糖誘導產生(sheng)H2O2 ,RAW264.7 細胞(bao)在同樣濃(nong)度Ox-bCD 納米粒下存活(huo)率為76%。昆明小鼠注射(she)0125250500 1000 mg·kg−1Ox-bCD 納米粒后都沒(mei)有造成小鼠死亡。空白Ox-bCD納(na)米粒、游離多(duo)烯(xi)紫杉(shan)醇(chun)和包載多(duo)烯(xi)紫杉(shan)醇(chun)的OxbCD納米粒的(de)B16F10 細胞(bao)凋亡率分別為4.5%20.2% 69.0%。包載多烯紫杉醇(chun)Ox-bCD納米(mi)粒比(bi)pH響應β-環糊精納米粒 (a pH-responsive β-CD material,Ac-bCD)PLGA 納(na)米(mi)粒具(ju)有更強(qiang)的抑制小鼠腫瘤生長的作用

以苯硼酸酯多聚物F4(phenylboronic estercontaining polymers F4, PBEP F4) 制備成(cheng)載尼羅紅的膠束將其置于(yu)H2O2 溶(rong)液(ye)通過檢測(ce)尼(ni)羅紅的(de)熒(ying)光強度變化判斷膠(jiao)(jiao)束(shu)的(de)降解情(qing)況。結果(guo)發現載尼(ni)羅紅的(de)膠(jiao)(jiao)束(shu)在200μmol·L−1 H2O2 環境降解說明PBEP F4 載體在200 μmol·L−1 H2O2 被(bei)氧化。將苯硼(peng)酸酯多聚物P5 (phenylboronicester-containing polymers P5, PBEP P5)制備成尼羅紅(hong)納米粒觀(guan)察尼(ni)羅紅的熒光強度變化判斷納米粒的裂解(jie)情(qing)況(kuang)納(na)米粒在(zai)50μmol·L−1 H2O2 被氧化裂解。

 

因此PBEP P5 納米(mi)粒具(ju)有更強的ROS 響應活性50 μmol·L−1 H2O2 與腫瘤環境的H2O2 濃度(du)相近所以(yi)PBEP P5 納米粒(li)在腫(zhong)瘤的(de)(de)治療上具(ju)有巨大(da)的(de)(de)潛力。

可能(neng)的產品列(lie)表:

苯硼酸酯多聚物ROS響應載體

苯硼酸酯和(he)β-環糊精

oxidatively responsive-β-CD (Ox-CD),

PEG-b-PBA 聚乙二醇-苯(ben)硼(peng)酸

4-arm-PEG-PBA 4PEG苯硼(peng)酸(suan)

PBA-γ-CyD

PEG-PBA-PEG

PEG-PAA-PBA

PBA-PLA苯硼(peng)酸-聚(ju)乳酸

PLL-g-(PEG;PBA)

(PEG-PLys/PBA) 

PEG-PHA-PEG

PEG-(PCL-g-PBA)

PCA-PEG-PCA

PLA-(PaN3CL-g-PBA) .

(PVA-g-PBA)

(PMAA-b-PBA)

mPEG-PBA 甲(jia)氧基聚乙二(er)醇-苯硼酸

PBA-PEG-pPhe

PEGMA-co-PSt-co-PBA

PMAA-b-PBA

PSMA-b-PBA

PEO-b-PBA 聚氧乙烯(xi)苯硼酸

chitosan-g-PBA 殼(ke)聚糖接枝苯(ben)硼酸

FA-PLGA-PBA 葉(xie)酸-聚合物-苯硼酸

DSPE-PEG-FPBA

DSPE-PEG-4-carboxy-3-fluorophenylboronicacid (FPBA)

DSPE-PEG-HC

DSPE-PEG-7-hydroxycoumarin (HC)

PBA-PEG-CD 苯硼(peng)酸-聚(ju)乙(yi)二醇-環糊精

Ad-lys(Diol)-PC

PBA-PEG-PCL苯硼酸-聚乙(yi)二醇-聚已內酯

P(BA-a)-graft-mPEG

PBA-PEG-Azo-PCL

PBA-PEG-ss-PCL氧化還(huan)原型納米共聚(ju)

聚乙二醇(chun)-b-(天冬氨酸-co-天(tian)冬酰氨基苯硼酸)(PEG-b-P(Asp-co-AspPBA)

PBTPA-b-PBA

PBA-co-PS

PBA-PAA

PBA-b-PMAPTAC

PNIPAAM-co- PAA-PBA

 

6:【聯用光敏劑ROS 響應(ying)載(zai)體(ti)】

聯合光敏劑 ROS 響應載體(ti)在特定(ding)波長照射后(hou)產生O2。光(guang)敏(min)劑產生O2 的原理(li)是: O2 分子(zi)具有基態(tai)(tai)(tai)和激發態(tai)(tai)(tai)。基態(tai)(tai)(tai)是(shi)穩(wen)定態(tai)(tai)(tai)也(ye)叫三線態(tai)激發態(tai)是不(bu)穩定(ding)的又叫單線態(tai)。當O2 分(fen)子接受能量后, O2 分(fen)子(zi)由基態轉變為激發態即三線態氧轉變(bian)為O2。光敏劑(ji)是一類只吸收光子(zi)并將能(neng)(neng)量(liang)轉移給不(bu)能(neng)(neng)吸收光子(zi)的(de)分子(zi)促進其發生反應而(er)本身不(bu)反應的物質在(zai)O2 分子的環(huan)境(jing)下光敏劑吸收光子后將能(neng)量轉移給三(san)線(xian)態氧(yang)三線(xian)態(tai)氧吸收能量轉變為O2

 聯合光敏劑(ji) ROS 響應給藥載體(ti)給藥后進(jin)入血液循環在(zai)研究者對病變組織進行特定波長照射時聯合(he)光敏劑ROS響應給藥載體(ti)由于光敏劑產生O2 而被氧(yang)化或裂(lie)解觸發藥(yao)物釋放。而(er)且O2 具有光(guang)動力(li)治(zhi)療作用(yong)。

O2 是一(yi)種特殊的ROS, 既可(ke)以由(you)細胞產(chan)生又(you)可以(yi)由光敏劑產生。對O2 響應的(de)物質主(zhu)要有(you)含雙硒聚合(he)物、不飽和脂質。

含雙硒(xi)聚合物[1,4-bis(2-hydroxyethyl)piperazinediselenide-containing polymer, PDSe]多層薄膜是一種(zhong)ROS 響應載體(ti)載入可(ke)見光光敏劑卟啉衍生物(wu)(porphyrin derivatives,Por) 和(he)藥物。在(zai)可見光照射下,Por產生1O2, 1O2 使雙硒鍵斷裂(lie)膜載(zai)體(ti)破壞藥物釋放。實驗表(biao)明(ming) 5 h 照射后藥物釋放80%, 即(ji)使(shi)50mW·cm−2 的能量下藥物(wu)也能(neng)釋放

PEG-PUSeSe-PEG是含(han)雙硒聚合(he)物載體,采用透析法制備載Por 光(guang)敏劑的DOX 膠(jiao)束[33], 不載Por DOX 膠束在(zai)紅光(guang)光(guang)照(zhao)后DOX 熒(ying)光逐(zhu)漸(jian)減弱Por 光敏劑的DOX 膠束在紅光照射后DOX 熒光維(wei)持不變(bian)結果表明紅(hong)光照射時(shi)Por 光敏劑產生O2, 引起DOX 釋放。

不飽(bao)和脂質包(bao)括蛋(dan)黃卵磷脂[L-α-phosphatidylcholine(egg, chicken),Egg PC]、二油酰(xian)磷脂酰(xian)膽堿(jian)[1,2-dioleoyl-sn-glycero-3-phosphocholine,DOPC]二亞油酰磷脂酰膽堿[1,2-dilinoleoyl-sn-glycero-3-phosphocholine, DLPC]。不飽(bao)和脂質含有毗鄰(lin)雙鍵的亞甲基(ji)當處于(yu)1O2 環境(jing)下毗鄰雙鍵的亞甲(jia)基(ji)與1O2 反應使(shi)得不(bu)飽和脂質變成脂質過氧(yang)化物增強不飽和脂質體的(de)親水性從而(er)使得(de)不飽和(he)脂質(zhi)制備的給藥系統被破(po)壞藥物釋(shi)放。

 7:【化學(xue)鍵合光敏劑脂(zhi)質ROS 響應載體】

含不飽和脂質 ROS 響應載體(ti)的應用(yong)需要具(ju)備3:個條件包載光敏劑 特(te)定波長照射 光(guang)敏劑產(chan)生足(zu)夠(gou)的O2。然而(er)光敏(min)劑具有溶解性差、載藥量(liang)低的特點限制了含不飽和脂質ROS 響應載(zai)體的應用。化(hua)學鍵合光敏劑脂質的出現解決了光敏劑載(zai)藥量低(di)的難題脂質溶解(jie)性(xing)好以化學鍵(jian)合的方法(fa)將光敏劑接到脂(zhi)質中可以提高光敏(min)劑的溶解(jie)性提高光敏劑的載藥量。化學鍵合光敏劑脂質活性氧響應(ying)載體即將光敏(min)劑以化(hua)學鍵結合到脂質上再將其制備成脂質體。光(guang)照射脂質體時藥(yao)物(wu)釋(shi)放然而(er)其作用(yong)機制還未(wei)知(zhi)。

HPPH-lipid是光(guang)敏劑己(ji)氧(yang)基焦脫鎂(mei)葉綠酸(suan)衍生(sheng)物鍵(jian)合到1-棕櫚酰-2-羥基(ji)-3-磷脂(zhi)酰膽堿(jian)的脂(zhi)質HPPH-lipid 制備了(le)鈣(gai)黃綠素及DOX 活性氧自由基(ji)響應脂質體(ti)(ti),658 nm 近紅外光、以120mW·cm−2 照射(she)3 min 鈣黃綠素釋放*。在抗腫瘤(liu)實驗(yan)中生(sheng)理鹽水(shui)組小(xiao)鼠不到50 天就全部死亡,死亡(wang)率*, DOX 活性氧(yang)自由基響應脂質體(ti)光照后100 天小鼠存活率(lv)還維持在(zai)75%。實驗表(biao)明(ming),DOX 活性氧自由基響應脂質(zhi)體(ti)治療*。

制(zhi)備了(le)DOX 活性氧(yang)自由基響應脂質體(ti)對小鼠(shu)的藥代動力(li)學實驗表明與不含(han)Pyro-lipid DOX 脂質體(ti)相比(bi)Pyro-lipid DOX 脂質體(ti)血藥濃度相(xiang)似。抗腫(zhong)瘤實驗中游離DOX給藥17 天腫瘤體(ti)積達400 mm3, 5 mg·kg−1 劑量的DOX活性氧自由(you)基響應脂質體(ti)光(guang)照組40天(tian)時腫瘤體積不超(chao)過200mm3, 7 mg·kg−1 劑(ji)量(liang)的DOX 活性氧自由基(ji)響應脂質體(ti)光(guang)照組腫瘤體(ti)積自給藥后(hou)降低, 7 天后(hou)腫瘤(liu)體積消失, 40 天時腫瘤(liu)體積依然未(wei)見。此外7 mg·kg−1 劑(ji)量的(de)DOX 活性氧自由基響應脂(zhi)質體光照組小鼠 50 天的存(cun)活率為*%。實驗表明, DOX活性氧響應脂質體明(ming)顯(xian)抑制腫瘤的生長提高小鼠的存(cun)活率。

 8:ROS響(xiang)應與其他(ta)響(xiang)應聯用的多(duo)重(zhong)響(xiang)應】

ROS-pH 雙重響應給藥系統中, pH 響應基(ji)團通過改(gai)變給(gei)藥(yao)系統形態促(cu)進藥(yao)物的釋放(fang)。腫瘤、炎癥病(bing)理微(wei)環境(jing)具有高水平ROS、酸性(xing)pH 的特點。利用(yong)這一特點研(yan)究者探索出一種ROS-pH 雙重響(xiang)應給藥系統它(ta)由聚己酸(suan)內脂通過硫醚鍵鍵合PEG, 聚己酸內酯含有遇酸不穩定的β-酰胺。該給藥系(xi)統(tong)在pH 6.0的(de)10 mmol·L−1 H2O2 溶液中藥(yao)物釋放(fang)顯著(zhu)強于(yu)pH 6.07.4 10 mmol·L−1 H2O2 溶液表明該給藥系統在(zai)H2O2 中響(xiang)應釋放。在腫瘤組織(zhi)中pH 約為6.8, 該給(gei)藥系統在(zai)HepG2 細胞的攝(she)取強于在pH 7.4 的(de)攝取,表明該給藥系統(tong)在(zai)pH 6.8 時具(ju)有(you)更好的細胞攝取。ROS-溫度雙重(zhong)響應給藥(yao)系統(tong)利用腫瘤(liu)組(zu)(zu)織(zhi)溫度比正常組(zu)(zu)織(zhi)稍高(gao)、ROS 水平更高的微環境(jing)實現藥物的釋(shi)放(fang)。

ROS溫度雙重(zhong)響應三嵌段聚合(he)物

poly[(propylenesulfide)-block-(N,N-dimethylacrylamide)-block-(N-isopropylacrylamide)](PPS-b-PDMA-b-PNIPAAM)從(cong)室溫增加到體內(nei)溫度時形成(cheng)水(shui)凝膠,ROS 相(xiang)應共同作用實現藥(yao)物釋放。當(dang)溫度為25 ℃時, PPS-b-PDMA-b-PNIPAAM 自組裝成(cheng)膠束(shu); 37 ℃時溫(wen)度超(chao)過了PNIPAAM 的(de)低臨界(jie)溶解溫度膠(jiao)束溶液快速轉變成(cheng)水凝(ning)膠(jiao)。PPS-b-PDMA-b-PNIPAAM水(shui)凝膠具有(you)保護細胞及ROS 響應釋放藥(yao)物的(de)作用。載尼(ni)羅紅PPS-b-PDMA-b-PNIPAAM 水凝膠在500mmol·L−1 H2O2 64 h 未釋放*100mmol·L−1H2O2 中釋放未達到75%。載熒光染料PPS-b-PDMAb-PNIPAAM 水凝膠能使熒(ying)光染料在小鼠(shu)體(ti)內(nei)維持14 .

ROS-酶雙(shuang)重(zhong)響(xiang)應給(gei)藥系統在(zai)腫瘤和炎癥(zheng)中具有(you)較好的響(xiang)應效果。例如(ru), ROS-酶雙重響應的兩親性嵌(qian)段多聚物親油端組(zu)成膠(jiao)束內核包括(kuo)H2O2 響(xiang)應的前體藥(yao)物 (prodrug, PD), PD 是(shi)以苯(ben)硼酸酯(zhi)化學(xue)鍵鍵合(he)金屬蛋白酶 (matrixmetallop-roteinases, MMP) 抑(yi)制(zhi)劑。多(duo)聚(ju)物親(qin)水端由MMP 肽底(di)物(wu)(GPLGLAGGERDG)組成。在(zai)炎癥和腫瘤環境中過度產生的MMP 肽使親水(shui)端斷裂同時(shi), ROS 響應(ying)的苯(ben)硼酸(suan)酯鍵斷裂(lie)釋放(fang)MMP 抑(yi)制劑(ji)。從(cong)而使MMP 抑(yi)制劑作用于炎癥或腫瘤.

ROS-還原雙重(zhong)響應給(gei)藥系統具有氧(yang)化響應和還原響應的特征。例如含(han)雙硒(xi)聚合(he)物具(ju)有ROS-還原雙重響應性。0.01% H2O2 能使(shi)含(han)雙(shuang)硒聚合物氧化為(wei)硒酸(suan), 0.01%谷胱甘肽 (GSH) 能使含雙硒聚合物還原為(wei)硒醇(chun)。因此載(zai)羅丹明的(de)PEG-PUSeSe-PEG膠(jiao)束(shu)在(zai)低濃度的H2O2 GSH 環(huan)境下都能快速(su)釋放藥物。雙重 ROS 響應載體含雙硒聚(ju)合(he)物具有(you)對H2O2O2 的(de)雙重(zhong)ROS 響應特性。在0.01%H2O2 環境下PEGPUSeSe-PEG膠束能被氧(yang)化為硒酸藥物釋放。將PEG-PUSeSe-PEG 制備(bei)成載(zai)Por 光敏(min)劑的(de)DOX膠(jiao)束紅(hong)光照射時Por 光敏劑(ji)可引起DOX 釋放.